La ville est fondée par les habitants de Rama (La Roche-de-Rame), dont la ville avait été détruite par une crue de la Durance2.
Guillestre est prise par Lesdiguières le 5 septembre 1587.Au XIIe siècle, l’abbaye Saint-André de Villeneuve-lès-Avignon y possédait le prieuré Sainte-Marie.